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研究队伍
姓 名:
 钟大放
性 别:
 男
职 称:
 研究员
学 历:
 博士
电 话:
 021-50800738
传 真:
 
电子邮件:
 dfzhong@simm.ac.cn
个人主页:
通讯地址:
 上海市浦东新区张江高科技园区海科路501号 201203
简历:

钟大放博士,上海药物研究所药物代谢研究中心主任,课题组长。主要从事药物的生物转化和体内处置研究,生物样品分析方法和技术开发,创新药物申报所需的吸收、分布、代谢和排泄试验,以及植物药的代谢生物活化及毒性研究。曾主持7项国家自然科学基金项目,1996年获国家杰出青年科学基金。他的研究工作导致在亚洲人群中发现新的突变等位基因CYP2C9*13,并且将其与氯诺昔康和甲苯磺丁脲经CYP2C9代谢清除多态性相关联。他的研究工作阐明了天然产物鱼腥草素、绿原酸和雷公藤内酯醇生物活化机制。
钟博士已经发表SCI论文210余篇(他引2000余次),国内期刊论文220余篇(他引2300余次),出版药物代谢专著和译著5部。目前是在Drug Metabolism and Disposition和Journal of Chromatography B两种国际期刊上发表论文最多的中国作者。指导毕业博士生40名,硕士生80余名,他们在国际和全国性学术会议上获得多个奖项,其中许多已经成为学术机构的教授或副教授,或者在制药公司领导药物代谢和药动学研究。
近年来,他的团队开展了超过100项新药临床前ADME试验,约占中国申报临床试验新药总数的30%。其中,44项获得中国临床试验批件,6项获得美国或澳大利亚临床试验许可。还与临床医院合作,参与新药临床代谢和药动学试验30余项。在参与的药物代谢研究项目中,已经有6种在中国批准上市(阿拉瑞林、艾瑞昔布、埃克替尼、阿利沙坦酯、海姆泊芬、吗啉硝唑)。此外,他的团队还开展了300多项制剂生物等效性试验。
钟博士在中国制定生物分析和药物代谢法规性指导原则方面发挥了关键作用,是中国药典2015年版《生物样品定量分析方法验证指导原则》和《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》的起草人。
钟博士目前担任国家药典委员会委员,中国药物代谢学会副主任委员,以及多种学术期刊的编委,如Bioanalysis,药学学报,中国药学杂志,中国药理学与毒理学杂志,质谱学报,药物分析杂志,中国医药工业杂志,等。

教育经历
03/1978 – 01/1982 沈阳药学院,化学制药专业,本科生,获学士学位
02/1982 – 01/1985 沈阳药学院,药物分析专业,研究生,获硕士学位
09/1986 – 12/1989 德国波恩大学,药物化学专业,研究生,获博士学位

工作经历
01/1985 – 09/1986 沈阳药学院,助教
01/1990 – 06/1994 Eschborn德国药师中心实验室,博士后
07/1994 – 05/2005 沈阳药科大学,教授
06/2005至今        中科院上海药物研究所,研究员


研究方向:
1. 建设符合国际标准的药物代谢研究平台
2. 生物样品定量分析方法研究
3. 药物代谢产物追踪和结构鉴定
4. 创新药物代谢和药动学评价
5. 药物代谢酶和药物转运体相关的体内药物相互作用机制研究
6. 放射性同位素方法用于药物代谢研究

专家类别:
研究员;杰青

职务:
中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长、药物代谢研究中心主任

科研成果:

1.药物代谢研究平台建设 
重大新药创制
国家科技重大专项和上海市科委研发公共服务平台建设等基金的支持下,围绕创新药物研发的需求,药物代谢研究中心近年来加强了基础设施建设。
1)购置了Waters Synapt UPLC/Q-TOF MS, AB Sciex 5600 Triple TOF MS
两台高分辨质谱仪,用于药物代谢产物结构表征。
2)购置了AIM HPLC线放射性检测系统,TopCount
微孔板固体闪烁计数仪,氧化燃烧仪,液体闪烁计数仪等,用于放射性标记药物代谢产物追踪、代谢物谱、质量平衡、组织分布研究。
3)购置了API5500, API6500, TSQ Quantum Vantage
三台串联四级杆质谱仪,用于加强药动学研究。
4)建立了6种摄取转运体稳转HEK293细胞系和2种外排转运体稳转MDCK细胞系,以及Caco-2
细胞系,用于药物吸收和分布研究。
5)完善了肝细胞、S9
、肝微粒体、重组代谢酶等研究方法,开展药物代谢酶表型分析,代谢酶的诱导和抑制研究。
6
)建立了完整的质量保证体系、实验室管理软件系统等,保障实验数据符合新药报批的技术要求。
7)指导建立了上海药物所-施维雅联合药学实验室,购置两台串联四级杆质谱仪和两台样品自动分析仪,建立高标准数据库系统,开展候选化合物药物代谢性质早期评价。

2.运用LC-MS/MS技术建立生物样品分析方法 
开展小分子药物药动学研究,建立和验证了100余种药物或代谢物生物样品LC/MS/MS定量分析方法,这些工作涉及心脑血管药、呼吸系统药、抗感染药、抗过敏药、消化系统用药、抗抑郁药、抗肿瘤药、降血糖药和植物药化学成分等,突破了药物动力学研究中的多个难点,明显拓宽了药物动力学研究领域,获得了大量临床研究数据,为创新药物研究奠定了坚实的基础。建立同时测定血中药物及代谢物的LC-MS/MS分析方法,用于喜诺替康及活性代谢物、艾力替尼及活性代谢物、溴己新及主要代谢物、寡核苷酸及代谢物、阿帕替尼及代谢物、雷诺嗪及代谢物的药动学研究;建立测定血浆中立体异构体的选择性LC-MS/MS分析方法,用于布地奈德差向异构体、奥硝唑对映体的药动学研究;通过衍生化增强雷腾舒质谱检测灵敏度,用于临床一期药动学;建立血浆中多肽药物的LC-MS/MS分析方法,用于四肽药物SS-20,依替巴肽,亮丙瑞林药动学研究;建立血浆中单一药物的LC-MS/MS分析方法,用于非布司他,来曲唑,匹卡米隆,芳维A酸等药动学研究。 

3.药物代谢酶和药物转运体
建立了肝微粒体、S9、肝细胞、重组人CYP酶、Caco-2细胞、外排和摄取转运体表达细胞、微生物代谢转化等多种体系,开展药物代谢和转运机制研究,进行代谢物对照品制备,代谢稳定性评价、代谢酶的诱导和抑制实验、生物膜通透性实验等。开展的研究工作包括:CYP2C9CYP2C19遗传多态性对格列吡嗪药动学和药效学的影响,格列齐特经CYP2C9CYP2C19代谢的同源性模型和分子对接,中国汉族人群CYP2C19*13等位基因的分布及含CYP2C9*13CYP2C19*2远程单倍型,野黄芩苷在人体内的吸收和处置机制:OATP2B1介导的肝摄取,细胞色素P450和环氧化物水解酶在艾力替尼代谢中的作用,奥硝唑在人体内的立体选择性葡萄糖醛酸结合及UGT酶表型,等。 

4.药物代谢产物结构鉴定
采用液相色谱-离子阱质谱、UPLC-Q/TOF MS放射性同位素检测、NMR结构分析等方法,研究包括临床常用的胺碘酮、奥硝唑等,还包括我国创新药物埃克替尼、氟马替尼、法米替尼、阿帕替尼、艾力替尼、丁苯酞、艾瑞昔布、吗啉硝唑、可利霉素、莫非赛定等,以及天然药物野黄芩苷、绿原酸、20(S)-原人参二醇、20(S)-人身皂苷Rh2、鱼腥草素、蝙蝠葛碱等。这不仅有利于深入认识药物代谢途径和机制,指导临床合理用药,也更好地指导了同类药物的结构改造,提高我国创新药物的研发质量。 

5.创新药物相关的代谢和药动学研究
2009年以来,药代中心承担了国内创新药物临床前药物代谢评价65项,获得临床试验批件31项,5项获得美国FDA批准临床试验。与临床医院配合,参加新药临床药物代谢和药动学评价30余项。参与代谢研究的5种新药获得批准上市(艾瑞昔布、埃克替尼、阿利沙坦酯、吗啉硝唑、海姆泊帕)。在候选药物临床前药物代谢评价中,发现两种抗肿瘤候选药物C-Met抑制剂由于被醛氧化酶快速代谢,无法达到预期的体内药物浓度,及早退出研发,从而节省了大量资源。在一种抗病毒药物临床药物代谢评价中,发现其为CYP3A4的底物,与该酶的抑制剂和诱导剂有强烈的药物相互作用,通过与利托那韦合用,可以提高口服生物利用度10倍以上。药代中心近年来承担了全国约30%创新药物的临床前ADME研究,其良好的业绩不仅受到国内新药研发机构的好评,也赢得了跨国制药公司的信任:2013年,阿斯利康公司委托本实验室完成了两项抗肿瘤新药的临床前ADME研究。

6.药物代谢研究中的放射性同位素方法
掌握药物代谢研究中的放射性同位素关键技术,是缩小我国目前与国际药物代谢研究水平差距的主要内容。实验室近年来已经逐步掌握了14C3H标记的合成、动物实验、检测、结果评价等技术,开展了20余项动物体内实验。已经发表的结果包括:放射性标记雷公藤甲素及其代谢物口服给药后从大鼠体内的排泄,雷公藤甲素在大鼠体内的代谢物谱和结构鉴定,3H标记原人参二醇的合成,等。2013年,与苏州大学第一临床医院合作,开展了抗乙肝病毒新药莫非赛定临床放射性标记药物代谢临床试验,是我国首次开展的同类试验之一。


承担科研项目情况:

1.国家自然科学基金项目, 雷腾舒代谢产物合成及衍生物类药性质研究, 项目负责人, 2014.01-2017.12
2.国家自然科学基金项目, 几种静脉注射药物的代谢与过敏反应生物标志物研究, 项目负责人, 2012.01-2015.12
3.上海市科委项目, 创新药物代谢产物追踪和结构鉴定, 项目负责人, 2011.12-2013.09
4.国家科技重大专项课题, 化学创新药物研发体系建设, 药物代谢平台负责人, 2009.01-2011.03
5.国家自然科学基金项目, CYP2C遗传多态性对磺酰脲类口服降糖药代谢的影响, 项目负责人, 2008.01-2010.12
6.新药研发机构, 创新药物代谢与药动学, 项目负责人, 2014.01-2014.06
7.新药研发机构, 创新药物代谢与药动学, 项目负责人, 2013.01-2013.12
8.新药研发机构, 创新药物代谢与药动学, 项目负责人, 2012.01-2012.12
9.新药研发机构, 创新药物代谢与药动学, 项目负责人, 2011.01-2011.12
10.新药研发机构, 创新药物代谢与药动学, 项目负责人, 2010.01-2010.12
11.新药研发机构, 创新药物代谢与药动学, 项目负责人, 2009.01-2009.12


社会任职:

1998-2008,国务院学位委员会药学学科评议组成员
2002-2008,中国质谱学会有机质谱专业委员会主任
1996至今,国家药典委员会委员
2003至今,中国药理学会药物代谢专业委员会副主任
2005至今,中国药学会药物分析专业委员会副主任
2012至今,中国生物分析论坛召集人
国际期刊Bioanalysis编委
药学学报、中国药学杂志、中国药理学与毒理学杂志、中国临床药理学杂志、药物分析杂志、中国医药工业杂志、质谱学报编委


获奖及荣誉:

11/1991,辽宁省科技进步二等奖,排名第二
12/1995,国家教委跨世纪人才培养计划
12/1996,国家杰出青年科学基金
01/1997,国家教委、人事部全国优秀留学回国人员
10/2001,国务院政府特殊津贴
12/2003,辽宁省科技进步二等奖,排名第一


代表论著:

(2009.1.1-)
1.Lin LS, Xie C, Gao ZW, Chen XY, Zhong DF*. Metabolism and pharmacokinetics of allitinib in cancer patients: the roles of cytochrom P450s and epoxide hydrolase in its biotransformation. Drug Metab Dispos, 2014, 42: 872-884

2.Ding JF, Chen XY, Gao ZW, Dai XJ, Li L, Xie C, Jiang HY, Zhang LJ, Zhong DF*. Metabolism and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor apatinib in humans. Drug Metab Dispos, 2013, 41: 1195-1210

3.Du JB, You TG, Chen XY, Zhong DF*. Stereoselective glucuronidation of ornidazole in humans: predominant contribution of UDP-glucuronosyltransferases 1A9 and 2B7. Drug Metab Dispos, 2013, 41: 1306-1318

4.Gao CY, Zhang HJ, Guo ZT, You TG, Chen XY, Zhong DF*. Mechanistic studies on the absorption and disposition of scutellarin in humans: Selective OATP2B1-mediated hepatic uptake plays a major role in its unique pharmacokinetic characteristics. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 2009-2020

5.Li L, Chen XY, Zhou JL, Zhong DF*. In vitro studies on the oxidative metabolism of 20(S)-ginsenoside Rh2 in human, monkey, dog, rat and mouse liver microsomes, and human liver S9. Drug Metab Dispos, 2012, 40: 2041-2053

6.Liu J, Chen XY, Liu K, Li L, Zhong DF*. Derivatization of (5R)-hydroxytriptolide with benzylamine to enhance mass spectrometric detection: Application to a Phase I pharmacokinetic study. Anal Chim Acta, 2011, 689: 69-76

7.Li L, Chen XY, Li D, Zhong DF*. Identification of 20(S)-protopanaxadiol metabolites in human liver microsomes and human hepatocytes. Drug Metab Dispos, 2011, 39: 472-483

8.Deng P, You TG, Chen XY, Yuan T, Huang HH, Zhong DF*. Identification of amiodarone metabolites in human bile by ultraperformance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry. Drug Metab Dispos, 2011, 39: 1058-1069

9.Gao CY, Chen XY, Zhong DF*. Absorption and disposition of scutellarin in rats: a pharmacokinetic explanation for the high exposure of its isomeric metabolite. Drug Metab Dispos, 2011, 39: 2034-2044

10.Gong AS, Chen XY, Deng P, Zhong DF*. Metabolism of flumatinib, a novel antineoplastic tyrosine kinase inhibitor, in chronic myelogenous leukemia patients. Drug Metab Dispos, 2010, 38: 1328-1340

11.Deng P, Chen XY, Zhang GD, Zhong DF*. Bioanalysis of an oligonucleotide and its metabolites by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal, 2010, 52: 571-579

12.Philip Lee, Hiroyasu Aizawa, Lawrence Gan, Chandra Prakash, Dafang Zhong (Editors). Handbook of Metabolic Pathways of Xenobiotics. ISBN: 978-0-470-74910-4, Wiley, 2840 pages, 2014