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研究队伍
姓 名:
 赵强
性 别:
 男
职 称:
 研究员
学 历:
 博士
电 话:
 021-20231000-1785
传 真:
 20231966
电子邮件:
 zhaoq@simm.ac.cn
个人主页:
通讯地址:
 上海市浦东新区张江高科技园区海科路501号 201203
简历:

赵强博士,主要研究方向为解析在心血管疾病、神经系统疾病等一系列重大疾病过程中的GPCR的三维结构,以及隐藏在相关三维结构中的受体-配体识别以及作用信息。2002年他加入清华大学饶子和院士的研究组,并于2007年初获得清华大学博士学位。之后加入美国Scripps研究所 Ray Stevens研究组任博士后,开始从事膜蛋白结构尤其是G蛋白偶联受体的结构研究。2011年,回到上海药物研究所开始独立科研工作。

教育经历
08/31/1998 – 07/12/2002 清华大学
09/01/2002 – 02/05/2007 清华大学

工作经历
04/02/2007 – 07/19/2011 美国Scripps研究所
07/21/2011 – 中国科学院上海药物研究所


研究方向:
从事基于G蛋白偶联受体(GPCR)的高分辨率结构解析以及基于结构的新药发现等研究,主要集中在以下几个方向:
1.GPCR结构解析新技术开发与应用;
2.心血管疾病、自身免疫病、代谢性疾病中的关键GPCR的结构解析及其作用机制研究,以及基于结构的新药开发;
3.GPCR与下游分子的复合物结构研究。

专家类别:
研究员;百人计划;万人计划;杰青

职务:
中科院上海药物所研究员、研究组长

科研成果:

赵强博士的研究组主要研究方向为解析在心血管疾病、神经系统疾病等一系列重大疾病过程中的GPCR的三维结构,以及隐藏在相关三维结构中的受体-配体识别以及作用信息。同时,该研究组希望其研究成果能够应用与功能研究以及应用研究,进一步为新型药物靶标的筛选和药物的开发提供帮助。

2011年于上海药物所成立研究组至今的近三年时间里,依托上海药物所和药靶结构与功能中心的支持,打造了一个先进的膜蛋白结构解析平台。经过两年多的指导和培养,形成了一支一流的青年研究团队。研究组陆续解析了数个GPCR的高分辨率三维结构,填补了我国在相关领域的研究空白,使我国在GPCR结构解析研究方面达到了国际先进水平。在两年的时间里,赵强研究员独立或与其他研究组合作发表3CNS文章,1PNAS等一系列高水平成果,具体工作如下:

1.嘌呤能受体P2Y12R的结构生物学研究 
嘌呤能受体P2Y是一类以核酸为底物的G蛋白偶联受体。这些受体在免疫、癌症以及心血管疾病中发挥重要的作用。其中,在血小板中有两种高表达的P2Y受体,分别是Gq通路的P2Y1R以及Gi通路的P2Y12R。这两种受体识别ADP,并可进一步使血小板发生形变和聚集,最终导致凝血。鉴于它们在血栓等心血管疾病发生过程中发挥关键作用,这两种受体都是极其重要的药物靶标分子。其中,靶向P2Y12R药物的销售额可达每年140亿美元。但是由于这些药物具有较强的副作用,新型靶向药物的研究仍然十分迫切,亟需对该受体进行相关的结构生物学研究。

2014年,赵强研究组与美国Scripps研究所,美国国立卫生研究院 (NIH) 和德国波恩大学通力合作,首次解析了P2Y12R受体与抗血栓药物AZD1283复合物的高分辨率的晶体结构,并于201451日在Nature 杂志发表题为“Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug”的文章。

P2Y12R结构中,其第五以及第六根跨膜螺旋展现了与其他已知的GPCR结构不同的结构特征,暗示在P2Y12R7个跨膜螺旋之间的具体相互作用网络可能与其他GPCR有所区别。这一发现为进一步研究GPCR的结构保守性以及多样性提供了基础。配体分子AZD1283结合在螺旋3~螺旋7组成的结合口袋中,与α/β/γ等三类受体中所见的结合口袋有较大的区别,但是与同属于δ类受体的PAR1结合口袋较为类似,因此这可能是δ类受体的共同结构特征。不同类型的GPCR使用不同的螺旋识别底物这一现象进一步拓宽了研究人员对这一受体超家族的认识,同时也为同样的7次跨膜结构如何识别如此多种不同类型的配体分子提供了结构解释。

与已知的G蛋白偶联受体三维结构不同的是,在P2Y12R结构中有两个底物结合位点。其中位点1由螺旋3~螺旋7组成,位点2由螺旋1~螺旋3以及螺旋7组成。分子对接分析显示位点1可能主要与受体的可逆配体作用,而位点2可能主要结合与共价作用的药物分子。与分子对接实验结果相吻合的是,在该结构中,GPCR结构上非常保守的螺旋3与第二个胞外环之间(C97-C175)的二硫键非常不稳定。不稳定的二硫键使在C97的侧链更可能以自由巯基的形式存在,从而更容易被噻氯吡啶类药物活性代谢产物识别,与功能实验中显示C97为代谢产物共价结合位点结果一致。同时,P2Y12RC97的侧链可能为自由巯基也解释了这些药物代谢产物以及一些非还原性巯基反应剂只识别P2Y12R而不与其他任何受体反应这一现象的结构机制。P2Y12R受体独特构象特征以及潜在的多个配体结合口袋对我们理解嘌呤能受体的配体结合机制有极大意义,也进一步加深对整个GPCR家族生物学功能的认识。同时, 通过解析P2Y12R的晶体结构,也为基于P2Y12R的新型药物设计提供结构基础。

在此基础上他们又进一步解析了P2Y12R受体与激动剂(2MeSADP)复合物的2.5晶体结构以及与部分激动剂(2MeSATP)复合物的3.1晶体结构。该文章同样被Nature杂志接收,并与拮抗剂文章背靠背于201451日同期发表。

在新解析的两个结构中,螺旋5以及螺旋6的构象与之前的结构相类似,表明这很有可能使P2Y12R本身的结构特征,而非分子堆积引入的结构变化。在激动剂结构中,螺旋8柔性增强,变为无序结构,这一变化可能是由于激动剂结合引起的。

通过与拮抗剂三维结构的比较发现,P2Y12R的配体结合区发生巨大变化。螺旋6的胞外部分向螺旋中央位移10埃以上,螺旋7也发生了5埃的位移。由于二硫键的共价联系,N末端以及螺旋1均向螺旋中央位移了5埃左右。这是第一次发现GPCR在结合不同类型配体分子后,胞外区域结构可能发生巨大的变化,极大地拓宽了研究人员对这一受体超家族的认识。而与之相对的,P2Y12R结合激动剂胞内部分构象变化较小,表明这一受体可能处于“非活性激动剂结合状态”。

激动剂2MeSATP的结合位点同样由螺旋3~螺旋7组成,但是其与AZD1283的结合位点仅部分重合,且两种配体分子在走向上有巨大的不同。伴随跨膜螺旋向螺旋束中央收紧,胞外环,尤其是第二个胞外环也同样向内移动并形成一个盖子,几乎完全覆盖受体的结合口袋。这一现象表明第二个胞外环对于受体的激活可能至关重要。同时,通过三维结构,研究人员首次在分子水平观察到了受体与激动剂的作用模式,并发现了R19R93等数个未被报道的与激动剂结合相关的氨基酸。

这些P2Y12R的晶体结构不仅有助于深入理解GPCR蛋白超家族的三维结构和细胞信号传导机理的多样性,同时阐明了不同药物分子作用于P2Y12R受体的分子机制。这些重大发现在分子水平揭示了受体激活以及药物选择性的机理,对于改善以P2Y12R为靶点的心血管类药物有着极其重要的意义。 

2.趋化因子受体CCR5的结构生物学研究
除了嘌呤能受体的结构生物学研究以外,研究组还积极开展其它重要GPCR蛋白相关的晶体结构测定工作。2013年,赵强研究组与上海药物所吴蓓丽研究员合作解析了趋化因子受体CCR5与抗艾滋病药物Maraviroc的复合物晶体结构。

趋化因子受体CXCR4CCR51型人类免疫缺陷病毒(艾滋病毒)的两种重要共受体,协助病毒感染人体细胞。CXCR4CCR5的晶体结构以及后续的分子对接实验为深入理解艾滋病毒对共受体的选择性以及识别机制提供了解释,并为研发抵抗不同类型艾滋病毒感染的新型药物提供了直接依据。此外,CCR5的三维结构显示结合Maraviroc后受体处于非活性状态,因此,Maraviroc可能是CCR5的反向激动剂,通过将受体分子的构象稳定在非活性状态,降低其与糖蛋白GP120的亲和力,从而抑制艾滋病毒感染。

成功解析CCR5结构后,研究组与吴蓓丽研究员以及上海药物所的药物研发团队合作,开展基于该结构的药物设计和筛选,目前已获得抗病毒活性比Maraviroc更好的化合物,并已推进入全面临床前评价阶段。 


承担科研项目情况:

1.973, 重要G蛋白偶联受体的结构与功能研究及配体发现, 项目负责人, 2012.1-2016.12
2.上海药物所中科院, “百人计划”启动经费, 项目负责人, 2011.7-2015.12
3.美国国立卫生研究院(NIH)R01项目, Molecular Mechanism of HIV Entry Mediated by Chemokine Receptor CCR5, 项目负责人, 2012.2-2017.1
4.“重大新药创制”科技重大专项三重项目, 基于GPCR结构与功能的新药创制, 主要学术骨干, 2013.1-2015.12
5.国家科技重大专项(关键技术), 基于GPCR结构与功能的药物发现关键技术发展与平台建设, 主要学术骨干, 2012.1-2015.12
6.自然科学基金委国际合作与交流项目, 基于蛋白质三维结构抗HIV病毒感染的药物研发(中美生物医学合作试点项目), 主要学术骨干, 2012.1-2012.12
7.自然科学基金委面上项目, 人嘌呤能受体P2Y的三维结构与配体结合活性研究, 项目负责人, 2014.1-2017.12
8.自然科学基金委面上项目, 神经激肽-1 受体(NK1R)的表达纯化与小分子配体筛选, 项目负责人, 2012.1-2015.12


社会任职:

获奖及荣誉:

05/2014 上海市科技系统青年五四奖章集体

04/2015 上海市青年五四奖章集体


代表论著:

(2009.1.1- )
1. Chien E, Liu W, Zhao Q, Katritch V, Han GW, Hanson M, Shi L, Newman A, Javitch J, Cherezov V, Stevens R*. Structure of the Human Dapamine D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Selective Antagonist. Science. 2010; 330(6007): 1091-5.

2. Qiang Zhao*, Beili Wu. Ice breaking in GPCR structural biology. Acta Pharmacol Sin. 2012; 33(3): 324-334.

3. Yang N, Wang W, Wang Y, Wang M, Zhao Q, Rao Z, Zhu B, Xu RM*.Distinct mode of methylated lysine-4 of histone H3 recognition by tandem tudor-like domains of Spindlin1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109(44):17954-9.

4. Qiuxiang Tan, Ya Zhu, Jian Li, Zhuxi Chen, Gye Won Han, Irina Kufareva, Tingting Li, Limin Ma, Gustavo Fenalti, Jing Li, Wenru Zhang, Xin Xie, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Hong Liu, Raymond C. Stevens, Qiang Zhao, Beili Wu*. Structure of the CCR5 chemokine receptor-HIV entry inhibitor maraviroc complex. Science. 2013; 341: 1387-1390.

5. Lan Zhu, Qiang Zhao & Beili Wu*. Structure-based studies of chemokine receptors. Curr Opin Struct Biol. 2013; 23: 539-546.

6. Jin Zhang, Kaihua Zhang, Zhan-Guo Gao, Silvia Paoletta, Dandan Zhang, Gye Won Han, Tingting Li, Limin Ma,
Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang, Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu* & Qiang Zhao*. Agonist-bound structure of the human P2Y12 receptor. Nature. 2014; 509: 119-122.

7. Kaihua Zhang, Jin Zhang, Zhan-Guo Gao, Dandan Zhang, Lan Zhu, Gye Won Han, Steven M. Moss, Silvia Paoletta, Evgeny Kiselev, Weizhen Lu, Gustavo Fenalti, Wenru Zhang, Christa E. Müller, Huaiyu Yang, Hualiang Jiang,
Vadim Cherezov, Vsevolod Katritch, Kenneth A. Jacobson, Raymond C. Stevens, Beili Wu & Qiang Zhao*. Structure of the human P2Y12 receptor in complex with an antithrombotic drug. Nature. 2014; 509: 115-118.